Široká indikační paleta gliflozinů z nich dělá léky s potenciálem pro užití u obrovských pacientských skupin – především u nemocných se srdečním selháním napříč celou ejekční frakcí levé komory (LVEF), s diabetem 2. typu (T2DM) a s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Ačkoli při těchto chorobách prokazatelně zlepšují prognózu, do reálné praxe se dostávají v suboptimální míře. Na vině jsou kromě terapeutické inercie také preskripční omezení a úhradové podmínky, které ne zcela respektují dostupnou evidenci z klinických studií. Univerzálnost použití inhibitorů SGLT2 lze ilustrovat na programu DapaCare s dapagliflozinem, který je předmětem speciálu newsletteru ČKS. Toto zvláštní vydání podpořila společnost AstraZeneca.
DapaCare představuje rozsáhlý program zastřešující více než 34 000 pacientů v randomizovaných klinických studiích. Získané poznatky jsou podpořeny globálními RWE (real world evidence) pracemi potvrzujícími kardiovaskulární a renální benefit dapagliflozinu v běžné klinické praxi. DapaCare obsáhl široké spektrum pacientů v různých stadiích kardiovaskulárního a renálního onemocnění, a to s T2DM i bez něj.
Dapagliflozin je derivát florizinu, neselektivního inhibitoru SGLT, který byl pro své glykosurické účinky objeven už před 190 lety [1]. Do širšího povědomí se glifloziny dostaly v druhé dekádě 21. století, na evropském trhu jsou dostupné již 13 let. Jejich původní indikace T2DM byla rychle rozšířena. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) totiž vyžaduje u nově registrovaných antidiabetik provedení velké randomizované studie zaměřené na kardiovaskulární bezpečnost. V případě dapagliflozinu se jednalo o dvojitě zaslepenou studii IIIb fáze DECLARE-TIMI 58 [2]. Celkem 17 160 pacientů s T2DM v ní dostávalo po medián sledování 4,2 roku buď dapagliflozin v dávce 10 mg denně, nebo placebo, všichni nemocní užívali dále standardní léčbu diabetu. Primárním sledovaným parametrem byl ukazatel MACE zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (IM) a ischemickou cévní mozkovou příhodu (CMP). Z hlediska MACE se dapagliflozin ukázal jako non-inferiorní vůči placebu, a tím pádem z kardiovaskulárního pohledu bezpečný. Látka zároveň snížila riziko kompozitu kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání (hazard ratio [HR] 0,83; 95% konfidenční interval [CI] 0,73–0,95; P = 0,005) a výskyt sekundárního sledovaného složeného renálního parametru.
Glifloziny blokádou SGLT2 receptoru v proximálním tubulu zamezují zpětné reabsorpci glukózy a sodíku, které tak volně přecházejí do moči, vedle toho probíhá vylučování vody mechanismem osmotické diurézy. Tyto děje způsobují pokles glykémie a patologicky elevovaného krevního tlaku, aniž by ve zvýšené míře docházelo k hypotenzi [3]. Interakcí s macula densa nefronu se rozšiřuje vas efferens, omezuje se tak patologická hyperfiltrace ledvin. Soubor těchto a dalších dějů zlepšuje srdeční a renální funkce, zvyšuje hematokrit a pravděpodobně posílením endotelu upravuje mikrocirkulaci [4]. Vzhledem ke zjevnému signálu pro kardiovaskulárně a renálně protektivní efekt v DECLARE-TIMI 58 a dalších pracích se v návaznosti na ně paralelně rozjely studie, které hodnotily vliv gliflozinů na srdeční selhání s různou LVEF a na renální funkce při CKD.
Současné indikace počítají s nasazením gliflozinů až při manifestním onemocnění. Do budoucna by ale mohlo být stále častější použití už u pacientů s časným stadiem choroby nebo s prostými rizikovými faktory. Takový přístup by mohl pomoci zamezit patologické remodelaci myokardu a dalším, často nevratným orgánovým změnám. Srdeční selhání si totiž lze představit jako kontinuum klinických změn, kdy na začátku jsou osoby v pouhém riziku před rozvojem zjevných symptomů, postupně přicházejí první příznaky, orgánové poškození, série dekompenzací a následuje konečné stadium až smrt. Podle dostupných důkazů glifloziny pomáhají i pacientům s pokročilým onemocněním, ideální ale je zachytit časné terapeutické okno a progresi zastavit, nebo alespoň výrazně zpomalit [5].
Souhrn stěžejních a dalších zajímavých studií s dapagliflozinem uvádíme níže:
Pacientům se srdečním selháním se sníženou LVEF (HFrEF) se věnovala DAPA-HF, která sledovala podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně ve srovnání s placebem v populaci nemocných s LVEF pod 40 %, a to bez ohledu na přítomnost diabetu. Celkem se jí zúčastnilo 4 744 pacientů s průměrnou LVEF 31 %, osoby s T2DM tvořily 41 % souboru. Většina pacientů spadala do třídy NYHA II–III, 47 % bylo již v minulosti pro srdeční selhání hospitalizováno a všichni byli pro srdeční selhání intenzivně léčeni dle tehdejšího standardu. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit kardiovaskulární mortality a zhoršení srdečního selhání s nutností hospitalizace nebo podání diuretik intravenózně. Během mediánu sledování 18 měsíců došlo k relativní redukci rizika (RRR) událostí primárního sledovaného parametru o 26 %, k separaci křivek došlo velmi časně, už po jednotkách týdnů, a pro zamezení jedné příhodě (NNT) bylo třeba léčit pouhých 21 osob. Pacienti na dapagliflozinu zároveň zaznamenali snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 30 %, kardiovaskulární mortality o 18 % a celkové mortality o 17 %. Kromě toho měla léčba dapagliflozinem rovněž pozitivní vliv na kvalitu jejich života, hodnocenou dle dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Léčba musela být z důvodu nežádoucích účinků vysazena u méně než 5 % subjektů, závažné hypoglykémie nebo příhody diabetické ketoacidózy se nevyskytly.
Na základě výsledků studie DAPA-HF byl dapagliflozin schválen v indikaci HFrEF bez ohledu na přítomnost diabetu. Látka se tak stala po boku inhibitorů ACE a sartanů, respektive sakubitril/valsartanu, betablokátorů a antagonistů mineralokortikoidního receptoru (MRA) součástí základních čtyř lékových skupin ke zlepšení prognózy HFrEF. Předností studie DAPA-HF bylo, že jako vůbec první zahrnula pod pojem zhoršení srdečního selhání také ambulantní ošetření s nutností intravenózního podání diuretik. Taková méně zjevná dekompenzace je totiž klinicky velmi významná a prognosticky znamená prakticky totéž co nutnost přijetí do nemocnice.
V exploratorní analýze dat z DAPA-HF autorů Petrie et al. byl hodnocen účinek dapagliflozinu v závislosti na případné komorbiditě T2DM [7]. Přínos dapagliflozinu z hlediska redukce primárního sledovaného parametru ze základní studie se vyskytl konzistentně bez ohledu na výchozí přítomnost diabetu (u nediabetiků HR pro srovnání s placebem 0,73, u diabetiků HR 0,75) a nezávisel ani na koncentraci glykovaného hemoglobinu (pacienti rozděleni podle její hodnoty nad nebo pod 39 mmol/mol).
Analogicky v analýze autorů Dewan et al. nezávisel přínos dapagliflozinu v DAPA-HF na vstupní LVEF [8]. Pacienti byli rozděleni do 4 skupin (LVEF pod 26 %, 26–30 %, 31–35 %, 35–40 %). Každé snížení LVEF o 5 % bylo sice spojeno s vyšším absolutním rizikem primárního sledovaného parametru (HR 1,18), relativní přínos dapagliflozinu byl ale konzistentní napříč jejím celým spektrem (HR pro jednotlivé skupiny 0,75; 0,75; 0,67; 0,83). Ukázalo se tak, že dapagliflozin přinášel stejný přínos i těm nejrizikovějším a nejohroženějším polymorbidním nemocným. Z hlediska nákladové efektivity je přitom u rizikových ještě výhodnější, protože NNT pro zabránění jedné příhodě je u nich nižší.
Klinický efekt dapagliflozinu u pacientů s CKD různé etiologie, rovněž bez ohledu na přítomnost diabetu, byl popsán ve studii DAPA-CKD. Celkem 4 304 participantů s eGFR 25–75 ml/min bylo randomizováno buď k dapagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo placebu, všichni byli zároveň standardně léčeni. Primární sledovaný parametr byl kompozit setrvalého snížení eGFR o více než 50 %, rozvoj terminálního selhání ledvin a smrt z kardiovaskulárních nebo renálních příčin. Medián sledování dosáhl 2,4 roku. Průměrná eGFR v čase randomizace byla 43 ml/min, etiologicky se nejčastěji jednalo o diabetickou nefropatii u necelých 60 %, 16 % subjektů mělo ischemickou nefropatii nebo nefropatii spojenou s hypertenzí. Zařazeni byli ale také pacienti s IgA nefropatií, fokální segmentální glomerulosklerózou, membránovou nefropatií, nemocí minimálních změn a dalšími příčinami. Celkem v experimentální větvi došlo k RRR událostí primárního sledovaného parametru o 39 % s tím, že za redukci bylo zodpovědné snížení incidence jednotlivých složek kompozitu přibližně rovnocenně. Snížení rizika kardiovaskulární mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhání dosáhlo v této populaci 29 %.
Podávání gliflozinů má na eGFR komplexní vliv. Časně po jejich nasazení dochází zdánlivě paradoxně k jejímu mírnému poklesu, který je důsledkem snížení intraglomerulárního filtračního tlaku a omezení hyperfiltrace. Tento jev je žádoucí a pravděpodobně stojí za nefroprotektivním účinkem. Také ve studii DAPA-CKD se záhy pokles na dapagliflozinu podstatně zpomalil. Naopak pokles eGFR u nemocných na placebu byl lineární od začátku s dlouhodobě podstatně výraznějším sklonem. K protnutí křivek došlo krátce po jednom roce léčby, po třech letech byl průměrný pokles na dapagliflozinu o 1,67 ml/min/1,73 m2/rok, na placebu potom o 3,59 ml/min/1,73 m2/rok. Důležité tak je tento patofyziologický mechanismus respektovat a při časném poklesu eGFR po zahájení léčby gliflozin nevysazovat.
Podávání dapagliflozinu nemocným s mírně sníženou (HFmrEF) a zachovanou (HFpEF) LVEF se věnovala studie DELIVER. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, globální studii provedenou v 350 centrech v 20 zemích včetně České republiky. Zařazeni do ní byli pacienti starší 40 let se srdečním selháním s již manifestní strukturální srdeční změnou (hypertrofie levé komory nebo dilatace levé síně), NYHA II–IV, s elevací natriuretických peptidů s cut-off hodnotou v závislosti na srdečním rytmu. LVEF vstupně musela dosahovat alespoň 40 %, připouštělo se ale historické snížení pod tuto hodnotu. Celkem 6 263 pacientů dostávalo buď dapagliflozin v dávce 10 mg denně, nebo placebo, medián sledování dosáhl 2,3 roku. Kompozit první příhody zahrnující kardiovaskulární úmrtí nebo zhoršení srdečního selhání vyžadující hospitalizaci nebo akutní návštěvu zdravotnického zařízení (primární sledovaný parametr) byl signifikantně superiorní v aktivní větvi (HR 0,82; 95% CI 0,73–0,92; P = 0,0008) s NNT 32. Redukovány byly zejména příhody zhoršení srdečního selhání (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,91; P = 0,001), snížení kardiovaskulární mortality statisticky signifikantní sice nebylo (HR 0,88; 95% CI 0,74–1,05; P = 0,17), studie ale nebyla designována k prokázání izolovaného mortalitního benefitu. Výsledky byly konzistentní pro všechny prespecifikované podskupiny. Kromě velmi přesvědčivého vlivu na tvrdé klinické parametry ale bylo dosaženo také významného zvýšení kvality života pacientů dle KCCQ. Nežádoucí účinky se vyskytly v aktivní a placebové větvi srovnatelně, vážné příhody jako diabetická ketoacidóza, hypoglykémie nebo amputace byly vzácné a rovněž vyrovnané napříč skupinami.
Dapagliflozin ve studii DELIVER redukoval události primárního sledovaného parametru o 18 %. Tohoto výsledku bylo dosaženo nad rámec dosud standardní terapie, kdy naprostá většina pacientů užívala kličková diuretika a skoro polovina MRA. Předností studie bylo, že zahrnula i podskupinu pacientů s vylepšenou LVEF (HFimpEF) po jejím historickém snížení. U těch poskytla DELIVER jasný signál s léčbou glifloziny po úpravě LVEF nepřestávat, naopak dapagliflozin díky ní disponuje daty pro bezpečné a účinné zahájení léčby i po úpravě LVEF. Studie DELIVER uzavřela mezeru v evidenci a dokázala přínos dapagliflozinu napříč celou LVEF. Tento poznatek do jisté míry mění celou filosofii přístupu k srdečnímu selhání. Klasifikační význam LVEF může do budoucna klesat, naopak stoupat může význam rozdělení podle etiologických parametrů s individualizací léčby na míru každému pacientovi.
Základní registrační studie na dapagliflozinu byly designovány k prokázání kompozitních sledovaných parametrů, ne jejich jednotlivých složek. I proto jsou podstatné sdružené analýzy, které potvrzují účinek na robustnějším datasetu. Na větším vzorku se ve výše uvedené práci demonstrovalo, že podávání dapagliflozinu pacientům se srdečním selháním snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu. Práce využívala hierarchické testování několika endpointů, kdy mohlo být přistoupeno k dalšímu testu jen za předpokladu, že ten předchozí vyšel statisticky signifikantně rozdílně oproti placebu. Data pocházela od celkem 11 007 nemocných, medián sledování dosáhl 22 měsíců. Podávání dapagliflozinu během něj vedlo nejprve k redukci kardiovaskulární mortality (HR 0,86; 95% CI 0,76–0,97; p = 0,01), dále celkové mortality (HR 0,90; 95% CI 0,82–0,99; p = 0,03) a celkového počtu (RR 0,71; 95% CI 0,65–0,78, p < 0,001) a první hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,74; 95% CI 0,66–0,82; p < 0,001) a nakonec nižší byl také počet kompozitu kardiovaskulárních úmrtí, IM a CMP. Redukován byl rovněž mimo předchozí hierarchii testovaný kompozit kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání.
Výsledky sdružené analýzy DELIVER a DAPA-HF byly konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupinami rozdělenými na základě věku, pohlaví, rasy, tíže srdečního selhání, přítomnosti diabetu a LVEF. To je o to důležitější, že u některých jiných gliflozinů se demonstroval trend oslabení účinku u nemocných s velmi vysokou LVEF. Ukazuje se tak, že z dapagliflozinu profitují v podstatě všichni pacienti se srdečním selháním, a neexistuje-li kontraindikace, pak by měla být léčba zahájena už jen při silném klinickém podezření bez ohledu na LVEF, a to i v případě, pokud ještě LVEF není známa.
Souhrn editora prof. MUDr. Jana Bělohlávka, Ph.D.
Glifloziny, inhibitory SGLT2, představují lékovou skupinu s mimořádně širokým rozsahem indikací u pacientů s diabetem 2. typu, chronickým onemocněním ledvin a srdečním selháním napříč ejekční frakcí levé komory. Dapagliflozin je klíčovým představitelem třídy, jehož přínosy potvrzuje rozsáhlý klinický program DapaCare s více než 34 000 pacienty. Původně vyvinut jako antidiabetikum, rychle prokázal výrazné kardiovaskulární a renální benefity. Ve studii DECLARE-TIMI 58 [2] byl dapagliflozin kardiovaskulárně bezpečný a snížil riziko hospitalizací pro srdeční selhání i renálních příhod. Mechanisticky působí blokádou renálního SGLT2, čímž vyvolává glykosurii, natriurézu a osmotickou diurézu s příznivým vlivem na glykémii, tlak i hyperfiltraci.
Studie DAPA-HF [6] prokázala redukci rizika kardiovaskulární smrti nebo zhoršení srdečního selhání o 26 % bez ohledu na přítomnost diabetu či výši LVEF a zařadila dapagliflozin mezi základní léky pro HFrEF. Ve studii DAPA-CKD [9] vedl dapagliflozin k 39% snížení rizika progrese renálního onemocnění či úmrtí z renálních/kardiovaskulárních příčin, s jasným důkazem zpomalení poklesu eGFR. Studie DELIVER [10] potvrdila účinnost i u HFpEF a HFmrEF s 18% redukcí primárního sledovaného parametru a zlepšením kvality života. Sdružená analýza DAPA-HF + DELIVER [11] následně doložila snížení celkové i kardiovaskulární mortality napříč všemi podskupinami.
Dapagliflozin se tak stal univerzálním kardiometabolickým léčivem s konzistentním efektem napříč spektrem srdečního a renálního onemocnění. Současné výzkumy zkoumají jeho časnější nasazení u rizikových pacientů ještě před manifestací choroby, kde by mohl zabránit maladaptivní remodelaci a progresi orgánového poškození.
Tento newsletter podpořila společnost:
Literatura:
1) Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(1):31–38. [online]. Dostupné z: doi: 10.1002/dmrr.532. [cit. 2025-06-23].
2) Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al.; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–357. [online]. Dostupné z: doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [cit. 2025-06-23].
3) Kasichayanula S, Liu X, Lacreta F, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):17–27. [online]. Dostupné z: doi: 10.1007/s40262-013-0104-3. [cit. 2025-06-23].
4) Cersosimo E, YueJuan Q, Baskoy G, et al. Effect of dapagliflozin on renal haemodynamics in hyperfiltering T2D patients. Diabetes Obes Metab. 2025;27(2):944–952. [online]. Dostupné z: doi: 10.1111/dom.16094. [cit. 2025-06-23].
5) Upadhya B, Hegde S, Tannu M, et al. Preventing new-onset heart failure: Intervening at stage A. Am J Prev Cardiol. 2023;16:100609. [online]. Dostupné z: doi: 10.1016/j.ajpc.2023.100609. [cit. 2025-06-23].
6) McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008. [online]. Dostupné z: doi: 10.1056/NEJMoa1911303. [cit. 2025-06-23].
7) Petrie MC, Verma S, Docherty KF, et al. Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes. JAMA. 2020;323(14):1353–1368. [online]. Dostupné z: doi: 10.1001/jama.2020.1906. [cit. 2025-06-23].
8) Dewan P, Solomon SD, Jhund PS, et al.; DAPA-HF Investigators and Committees. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition according to left ventricular ejection fraction in DAPA-HF. Eur J Heart Fail. 2020;22(7):1247–1258. [online]. Dostupné z: doi: 10.1002/ejhf.1867. [cit. 2025-06-23].
9) Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. [online]. Dostupné z: doi: 10.1056/NEJMoa2024816. [cit. 2025-06-23].
10) Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al.; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089–1098. [online]. Dostupné z: doi: 10.1056/NEJMoa2206286. [cit. 2025-06-23].
11) Jhund PS, Kondo T, Butt JH, et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med. 2022;28(9):1956–1964. [online]. Dostupné z: doi: 10.1038/s41591-022-01971-4. [cit. 2025-06-23].
