NEOBVYKLE VYSOKÁ INCIDENCE MUTACE T309I V GENU KCNQ1 U ČESKÝCH RODIN SE SYNDROMEM DLOUHÉHO QT INTERVALU

Úvod: U pacientů se syndromem dlouhého QT intervalu (LQTS) jsou nacházeny mutace ve více než 15 genech, které zpravidla kódují strukturu srdečních iontových kanálů. Ve většině případů platí pravidlo, že každá rodina má svoji “vlastní” mutaci.

Metody: Jedinci s podezřením na LQTS jsou pravidelně vyšetřováni ve Fakultní nemocnici Brno, u všech je provedeno klinické vyšetření zahrnující bicyklovou ergometrii a genetická konzultace. U pacientů s klinicky potvrzenou diagnózou LQTS pak indikujeme mutační analýzu genů asociovaných s LQTS (především KCNQ1, KCNH2, SCN5A). Dříve byly používány metody analýzy konformačního polymorfizmu jednořetězců a automatické sekvenace, v současné době jsou to metody next generation sequencing. Elektrofyziologické vlastnosti lidských IKs kanálů (KCNQ1/KCNE1/AKAP9) s mutací a bez ní, případně i v koexpresi obou variant (simulace heterozygotního stavu u pacientů), přechodně exprimovaných na buněčné linii Chinese hamster ovary (CHO) byly měřeny pomocí metody whole cell patch clamp při 37 °C.

Výsledky: V letech 1999-2017 bylo identifikováno přes 100 rodin s klinickou diagnózou LQTS. Výsledky mutační analýzy jsou k dispozici u 93 rodin (z toho 30x mutace genu KCNQ1, 14x KCNH2, 1x SCN5A). V 8 nepříbuzných LQTS rodinách byla nalezena identická mutace T309I v genu KCNQ1. U kanálů s mutací T309I nebyl proud měřitelný. Při kotransfekci genu KCNQ1 s mutací T309I a bez ní byl u doposud meřených buněk patrný IKs o menší amplitudě a s posunem napěťové závislosti doprava, tj. do kladnějších membránových napětí, oproti kanálům bez mutace.

Závěry: Vysoká incidence mutace T309I v genu KCNQ1 podporuje hypotézu, že by se mohlo jednat o tzv. founder mutaci v našem regionu. Naměřená biofyzikální data potvrzují patogenní charakter této mutace.

Práce byla podpořena grantem 16-30571A Agentury pro zdravotnický výzkum.