PROHLÍŽENÍ ABSTRAKTA

V této práci popisujeme jako první užití nové platformy, pomocí které jsme identifikovali expresi všech známých transkripčních faktorů (TF) v lidském genomu. Popisujeme roli genu c-JUN v patogenezi idiopatické dilatační kardiomyopatie (iDCM).

Experimentální skupina (n=7) byla tvořena explantovanými srdci pacientů s iDCM, kontrolní skupina (n=7) odpovídajícího věku, pohlaví a rasy byla tvořena dárcovskými srdci, která nebyla použita k transplantaci. K testování TF byla vyvinuta nová platforma high-throughput screeningu založená na metodě kvantitativní real-time PCR (qRT-PCR). V tomto protokolu bylo testováno 2628 genů, což odpovídá všem dosud známým lidským transkripčním faktorům.

Odhalili jsme 40 genů, které jsou diferenciálně vyjádřeny (fold-change ≥ ±2) u pacientů s pokročilým stadiem iDCM ve srovnání se zdravými kontrolami (p < 0.05). V našem souboru byl gen c-JUN dvakrát méně exprimován u pacientů s iDCM ve srovnání s kontrolami (fold-change -2,386, p = 0.04). Role tohoto transkripčního faktoru byla dosud studována především v jeho roli proto-onkogenu v mechanizmu vzniku maligních onemocnění. Jak však ve své práci popisuje Windak et al. ukazuje se, že gen c-JUN je také nezbytný pro adaptivní srdeční hypertrofii jako reakci na zvýšení afterloadu, a srdce deficientní pro tento gen vykazují známky fibrózy a apoptózy myocytů. V naší studii prokazujeme, že srdce pacientů s iDCM mají dvakrát nižší expresi genu c-JUN, což může být zodpovědné za jejich selhávající fenotyp.

Rozpoznání specifických molekulárních mechanizmů hrajících roli u vzniku srdečního selhání mohou pomoci identifikovat specifické cíle pro prevenci, včasnou diagnostiku a léčbu.